Accumulo di proteine e neurodegenerazione

Esistono forti prove a supporto dell’ipotesi che l’accumulo di proteine misfolded, ossia “mal ripiegate”, porti a disfunzioni sinaptiche, apoptosi neuronale (ovvero morte geneticamente programmata del neurone), danni cerebrali e malattie. Tuttavia, il meccanismo con cui il misfolding e l’aggregazione delle proteine innescano la neurodegenerazione e l’identità della struttura neurotossica non sono ancora chiari.

Depositi di aggregati proteici: la firma della malattia

Nonostante le importanti differenze nelle loro manifestazioni cliniche, i disturbi neurodegenerativi condividono alcune caratteristiche comuni, come la comparsa tardiva nel corso della vita, l’estesa perdita neuronale, le anomalie sinaptiche e la presenza di depositi cerebrali di aggregati proteici mal ripiegati. Questi depositi sono una firma tipica della malattia e, sebbene la componente proteica principale sia diversa in ciascuna malattia, presentano caratteristiche morfologiche, strutturali e di colorazione simili.

Molte malattie neurodegenerative ad insorgenza tardiva, tra cui il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington, sono associate alla formazione di aggregati intracellulari di proteine tossiche. Ampi dati genetici e transgenici suggeriscono che molte delle mutazioni responsabili di queste sindromi causano la malattia conferendo un guadagno di funzione tossica alle proteine in questione.

Differenze tra patologie

Seppur condividendo queste similitudini, in ogni malattia neurodegenerativa, la distribuzione e la composizione degli aggregati proteici risulta diversa.

• Nella malattia di Alzheimer esistono due tipi di depositi proteici: le placche amiloidi, che si depositano a livello extracellulare nel parenchima cerebrale e intorno alle pareti dei vasi cerebrali, e la cosiddetta proteina β-amiloide.
• Nei pazienti con morbo di Parkinson, i corpi di Lewy si osservano nel citoplasma dei neuroni della substantia nigra del cervello. I principali costituenti di questi aggregati sono frammenti di una proteina chiamata α-sinucleina.
• Nei pazienti con la malattia di Huntington, i depositi intranucleari di una versione ricca di poliglutamina della proteina huntingtina sono una caratteristica tipica del cervello.
• I pazienti con sclerosi laterale amiotrofica presentano aggregati composti principalmente da superossido dismutasi nei corpi cellulari e negli assoni dei motoneuroni.

In conclusione, sebbene l’accumulo di proteine mal ripiegate sia un fattore comune in molte malattie neurodegenerative, i meccanismi esatti attraverso cui queste proteine causano neurodegenerazione non sono ancora del tutto compresi. Le diverse patologie, pur condividendo caratteristiche generali come la formazione di aggregati proteici, si distinguono per la composizione e la localizzazione di tali aggregati, che variano in base alla malattia. Questi depositi rappresentano segni distintivi di ciascuna condizione, ma la loro interazione con i processi patologici resta un campo di ricerca ancora in evoluzione.